神藥司美格魯肽在減肥領域已經家喻戶曉，也讓GLP-1靶點成為明星靶點。

但GLP-1靶點的潛在療效，遠遠不止糖尿病和減肥。NASH（非酒精性脂肪肝）已成為GLP-1下一個競爭焦點。

NASH就是大名鼎鼎脂肪肝的下一步

(資料圖片僅供參考)

說到NASH可能大家非常陌生，但是說到脂肪肝，想必就非常熟悉了。沒錯，NASH就是脂肪肝發展的下一步。

脂肪肝已成體檢中最為常見的身體異常的信號，而脂肪肝不受控制就可能發展成為NASH，肝纖維化，肝硬化直至肝癌。NASH在過去幾十年間都面臨著無藥可治。

一般我們說的脂肪肝是指非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）中最輕的形態，即為肝臟的單純性脂肪變性(無炎癥脂肪沉積)，此種形態下，肝臟細胞與脂肪和平共處。

而NASH（非酒精性脂肪性肝炎）則是NAFLD（非酒精性脂肪肝?。┲械膰乐仡愋?，被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或者不伴纖維化。

通俗講，此時的肝臟細胞已經與脂肪勢不兩立，開始互相攻擊，脂肪產生大量毒性脂質代謝產物引起肝細胞損傷，而損傷的肝細胞為了清除異己釋放細胞因子，又會產生大量炎癥因子，刺激新的炎癥和損傷，殺敵一千自損八百，而肝細胞在清除異己的過程中發生程序性死亡。

但真正麻煩的還在后面，肝細胞是可以再生的，但是在反復的炎癥反應修復中肝細胞再生變得紊亂和無序，伴隨著大量無用的纖維結締組織產生，久而久之，肝臟就會充盈這些結締組織，形成纖維化，肝硬化，同時反復的肝細胞新生也大大增加了癌變的風險。

NASH已成為全球最迫切的臨床未滿足需求之一，市場空間巨大。

根據弗若斯特沙利文預測，到2025年治療NASH藥物的市場容量將超過100億美元，其中2016-2025年復合增長率可達20.19%。

NASH——下一個GLP-1靶點的競爭領域

隨著研究者對GLP-1靶點研究的深入，發現GLP-1與肝臟細胞受體結合后能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在 NASH 中能減低肝細胞炎性反應和纖維化。

目前在NASH領域進展最快的也是減肥神藥司美格魯肽。

根據諾和諾德公告，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，有5.8%患者肝纖維化出現進展（安慰劑組為21.4%）。 目前在中國已啟動司美格魯肽用于NASH的3期國際多中心臨床試驗。

當然，在NASH領域也吸引了其他競爭者，作為在糖尿病和減肥領域相對落后的默沙東就另辟蹊徑，選擇NASH作為適應癥開展競爭。

今日，默沙東宣布其GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑Efinopegdutide最近被FDA授予快速通道資格，用于治療NASH。值得注意的是，相同靶點在NASH上臨床的還有阿斯利康的Cotadutide和勃林格殷格翰的BI456906。

而默沙東在宣布Efinopegdutide被FDA授予快速通道資格的同時，也宣布將在6月21-24日舉辦的EASL會議上報告Efinopegdutide治療NAFLD的2a期臨床數據。

稍早時候，默沙東在6月7日更新了Clinicaltrials上Efinopegdutide在NASH適應癥上的2b期臨床試驗設計方案。

根據方案，2b期將入組300人。值得注意的是，默沙東為Efinopegdutide選擇了兩個對照組，一組是常規的安慰劑，另一組則是大名鼎鼎的司美格魯肽。

相比2a期針對司美格魯肽的臨床，2b期將司美用量進一步增加，從最高1毫克增加到最高1.7毫克，且用藥時間進一步增長，從24周延長至36周。 

默沙東的臨床設計顯示了2個問題。

一方面公司認為在NASH適應癥上司美有望全球率先撞線獲批。

見智研究認為，如果一旦司美率先獲批，NASH的用藥指南將會改變，如果其他在研公司還是使用安慰劑作為臨床對照組，將面臨無法上市的風險。

此前再鼎引入的電場腫瘤療法在肺癌上就遇到這個問題，臨床做的化療對照組，但在上市前用藥指南變為K藥。除了非小細胞肺癌，在其他適應癥中也有多款在研藥物也面臨同樣窘境。

另一方面也說明，默沙東對自己的雙靶點藥物信心更足，能夠在頭對頭中擊敗司美格魯肽，拿到潛在best in class產品。

因此，從這項臨床設計來看，見智研究認為，大藥廠的臨床設計有著更多嚴謹性和對未來市場的判斷。

在GLP-1之外，也有其他靶點在NASH成功

除了GLP-1，THR-β、FGF等也證明了在NASH上的潛力。

去年12月，美股公司Madrigal Pharmaceuticals宣布旗下THR-β激動劑Resmetirom治療NASH的3期試驗成功。

見智研究在此前的文章《全球首款NASH新藥超預期成功，百億美元領域，國內誰能跟上？| 見智研究》中提到，從THR-β靶點來看，國內唯一進入臨床的是歌禮制藥的ASC41，公司在5年前開始做這個靶點驗證，目前進度位于國內第一，國際第三。

今年以來在資本市場表現亮眼的89bio則是FGF靶點代表，44mg Q2W和30mg QW劑量組NASH緩解且纖維化無惡化的患者比例分別為26%和23%，是安慰劑組（2%）的12~14倍。

隨著各靶點藥物臨床傳來好消息，幾十年來無藥可用的NASH領域，終將迎來新藥可用。

綜上，GLP-1靶點在減肥領域迎來極大成功，但GLP-1的未來遠不止減肥，隨著臨床研究的進行，在百億NASH領域將迎來下一個競爭。

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