太安靜了。

停更了約五個月后，艾博生物微信公眾號終于有了更新內容，這一次是官宣公司新任首席醫學官。而上條推文還停在去年12月，內容則是關于新冠mRNA疫苗在菲律賓、阿聯酋啟動III期臨床入組的消息。

五個月的沉默，這難免與艾博曾經的“起高樓、宴賓客”形成了反差。

(相關資料圖)

在成立不到三年的時間節點，艾博憑其與軍科院、沃森生物合作研發的中國首獲IND批文的mRNA疫苗（沃艾可欣），不到半年拿下了超10億美元的融資額，創下國內Biotech之最，知名資方與頂級投資人匯聚，風光無兩。試問，艾博這種起飛之勢有幾家Biotech能比擬？

然而，萬眾期待的mRNA產品在哪里？曾經融到的錢花得怎么樣了呢？僅憑官網和公眾號的寥寥數語，實在難解眾人之惑。

當然，不止是艾博，被“遺忘”在這疫情三年時光里的，還有諸多“艾博式”的意難平。

與艾博同時期“出生”的mRNA企業大多都失了聲，也有企業再次獲得了融資，想要研發腫瘤治療疫苗及mRNA其他產品，但絕大多數，都還只是個“概念”。

與艾博合作的上市企業沃森生物，在面對投資人“投入20多億元開發新冠疫苗，卻無一條路線在國內獲批”的追問時，這家處于第一梯隊的mRNA疫苗企業索性重復粘貼“新冠變異株mRNA疫苗已推進至Ⅲ期臨床試驗階段”等語，粗略告之，但被提及的這款產品，也并非是與艾博合作的那款，而是與藍鵲生物合作開發的RQ3013。

站在疫情“封口”被追問的沃森，曾與艾博、藍鵲生物分別合作，促成了國產中一半走到臨床III期的新冠mRNA疫苗，尤其與艾博合作的沃艾可欣進展最快，但其未到終點的尷尬和懸而未決的結局，難免讓人“不痛快”。

而同時期很多聲稱要做mRNA疫苗的初創企業，現在似乎杳無音訊，一名業內人士感慨：“如果某天某個mRNA公司突然‘爆炸’了，請不要感到驚訝。”

逐漸“失聲”的艾博

不要走進那個溫和的良夜。

突發的大流行與科研的碰撞，讓為數不多的幾家mRNA技術先鋒終于高歌，三巨頭Moderna、BioNTech和CureVac先后上市，Moderna、BioNtech/輝瑞的mRNA疫苗創下輝煌戰績，為后來者研發拉弓蓄力。全球的科研者，有mRNA技術的企業和資本在同頻道中保持興奮，尤其在國內，自研的自研，合作的合作，短時間內，國內竟成了mRNA疫苗的主要研發競技場。

而艾博則是這輪碰撞之下，一道極具代表性的縮影。簡單來說，讓產業各方都能投以目光的光環，它曾經都有。

2019年1月，曾在Moderna擔任高級科學家及項目負責人的英博，回國創辦了艾博生物，初心是主攻腫瘤免疫和傳染病疫苗兩大方向，也希望通過其具備自主知識產權的mRNA技術平臺，覆蓋由蛋白缺失引起的罕見病等領域。而公司成立不久之后暴發的那場疫情，成了其步入研發快車道的契機。

疫情之下，技術巨頭Moderna已不僅僅是一家公司名稱，更是代表著mRNA疫苗較高的研發門檻。所以英博回國創業，被寄存了很大的希冀和可能性。再比如深信生物，其創始人李林鮮曾師從Moderna的技術創始人Robert Langer，彼時也同樣受到了較高關注。

創始人背景和mRNA技術平臺的建設，成為了艾博受投資者青睞的第一層邏輯。但真正受資本追捧和業界關注的點，在于其mRNA疫苗產品的進展飛速推進：2020年6月獲IND批文，次年7月開展國內III期臨床試驗，接著不到三個月又啟動了該產品的國際多中心III期臨床。

對應地，資本紛至沓來，僅在2020-2021年間，艾博完成了4輪累計超10億美元的融資，投后估值約190億元，但彼時處于臨床中的只有一款新冠mRNA疫苗。一位投資人坦言，放到現在，這個估值水平在一級市場，幾乎完全不可能融到。

然而與光鮮的融資“戰績”相比，研發與商業化的成績單恐怕只能算勉勉強強。

時至今日，艾博的新冠mRNA疫苗除了在印尼獲批緊急使用許可，此外暫無其它很重大的里程碑。值得注意的是，在艾博與沃森的合作中，艾博負責前端研發（分子設計、化學修飾及制劑工藝開發等），沃森負責后端，包括QA、QC、IND、臨床研究等，但從去年開始很難在兩家企業公示信息中看到合作細節，且步入III期臨床到現在，其III期的數據似乎遲遲未披露。2022年初，沃森與藍鵲宣布合作開發新冠變異株單價或多價mRNA疫苗，投資人視野似乎也更多偏移到了這款產品上來，而“沉默”較久的沃艾可欣，似乎漸漸被淹沒。

另一面，沃艾可欣已披露的臨床數據，很多人認為并未達預期，相關質疑難以打破。

從其I期臨床數據來看，艾博的mRNA疫苗發熱率似乎比一般疫苗相對更高，有業內人士分析原因或與艾博沒有對新冠病毒基因序列前端做尿嘧啶修飾這一臨床設計有關（病毒mRNA本身免疫刺激性較強，化學修飾可降低其進入人體后引發的免疫反應），抑或是在遞送系統的量和類型選擇上有所影響。這不得不提前述mRNA三巨頭之——Curevac，由于使用了未經修飾的mRNA分子開發出了新冠疫苗產品，后由于不良反應多、藥效差，該公司此前宣布其臨床III期失敗。

此次借履新一事，艾博終于向外透露了其最新動態：新冠mRNA疫苗依然在不斷迭代開發，除此之外，一款編碼細胞因子IL-12的mRNA腫瘤免疫產品已向國家藥監局遞交臨床申請，一款有FIC潛力的肺癌新抗原治療型mRNA疫苗IIT工作也正式啟動。翻看艾博的在研產品管線，狂犬病疫苗、帶狀孢疹疫苗等均還在臨床前研究階段。以此能夠看出，艾博雖然正在積極實現自己的初心，但已成立三年多的它，一切仿佛又剛剛開始。

總的來說，艾博在市場洞察力、mRNA疫苗研發效率等方面曾經的確值得肯定，在疫苗安全性、產能放大、儲存條件上也可圈可點，但從今天來看，這樣的研發動態和結局，似乎很難與當初受眾人矚目的艾博相匹配。

偶然與必然的碰撞

復盤一場偶然，厘清一場必然。艾博們遇到的這場偶然，實際也是基于mRNA技術發展與行業變遷的必然。

將艾博深深嵌入mRNA疫苗的歷史發展沿革中，會發現它現在所面臨的尷尬困境，與國內整體mRNA疫苗技術發展水平與積累，以及投資人經驗等息息相關。

如果說2019年末新冠疫情是mRNA技術發展重要的轉折點，那么能夠促成mRNA技術的此番“蝶變”，必然離不開產業界前期的積累。

mRNA技術的發現已有六十年的時間，但商業化的潛力被挖掘僅有約20年的時間。前40年的時間，幾乎都在打基礎科學研究的“地基”。直到2015年，首個LNP遞送技術以及序列修飾技術的逐漸成熟，才為mRNA行業發展帶來了充足的動力。2018年，全球小核酸藥物Onpattro的上市，對LNP在臨床上的應用得到了確認。2015年-2019年，多項mRNA疫苗應用到臨床。有業內人士曾言，如果不是這些積累以及這場大流行，mRNA疫苗的面世時間可能會推遲5到7年的時間。

偶然與必然的碰撞，一時間集聚了足夠的期待，但真正的技術底盤夠不夠穩，能否擁有長時間的想象力？這個問題放在全世界，能給出答案的企業，恐怕也沒有幾家。

21世紀的前十年，mRNA三巨頭CureVac、BioNtech、Moderna先后成立。2000年，CureVac在德國成立，BioNtech與Moderna則分別在2008年和2010年面世。三巨頭通過十余年厚積薄發才借此風口秀實力，但對于美國、德國以外的地方來說，mRNA或都還只是一個很新的領域。

也正是由于全球可對標的企業不多、國內在這一領域的公司尚處于初創甚至萌芽階段，可選擇標的寥寥，當新冠風口來襲，想通過合作方式進入mRNA賽道的門外漢企業、或者看到紅利而一擁而上的資本，都只能將眼光投擲在那幾家“出身”相對較專業的企業上，甚至曾經還出現了像嘉晨西海那樣“一女四嫁”的情況。

“很多投資機構與投資人可能還存在理解上的一個誤區，就是希望、甚至會催促被投企業能快速造出一款新冠疫苗來，但mRNA新冠疫苗只是一時的，真正有價值的是mRNA技術平臺?！蓖趍RNA技術領域創業，但最終選擇有別于此類同質化布局的澄實生物創始人徐實，向E藥經理人這樣感嘆道：“核心的底層科學規律在高熱度下被忽略了?！?/p>

這也造成了mRNA領域甚至更多創新藥研發中產業的矛盾所在：產能已出現明顯飽和，但從技術層面來說，很難看到明顯有差異化的、真正原創的產品。這也不難理解當新冠風口遠去，一批mRNA企業最終空陷“沉默”或“隕落”的結局，某種意義上來說，這也是種在熱鬧冷卻之后的一種必然。

下一步，去哪？

當然，在回溯和總結經驗、教訓的同時，站在產業發展層面，也要看到mRNA技術的突飛猛進為未來留下了哪些希冀和出路。

毋庸置疑，理性看待mRNA技術領域，其研發周期短、具備雙重免疫機制、安全等優勢在未來必然會使其持續發光發熱。mRNA疫苗的出現，昭示著全球疫苗正式跨入了第三個時代——核酸疫苗的時代。

有數據顯示，在新冠疫情暴發前，美國基礎科研項目投資了近4億美元研發mRNA疫苗技術，彼時，全球疫苗市場的兩位“王者”是輝瑞的13價肺炎疫苗與默沙東的HPV疫苗。新冠疫情發生后，mRNA疫苗的投入迅速增長至292億美元，在不到兩年時間內完成了從生產到應用的全過程，商業化也十分可觀。

新冠疫情只會是mRNA曇花一現的高光時刻嗎？新冠疫苗之后，mRNA還有沒有想象空間？

事實上，Moderna和BioNtech這樣的技術先鋒，已經在帶頭嘗試新的道路。在2023年AACR大會上，Moderna個性化腫瘤疫苗mRNA-4157聯合默沙東Keytruda治療切除后、高復發風險（Ⅲ/Ⅳ期）黑色素瘤患者的IIb期KEYNOTE-942研究的最新數據表現較為積極，這也給新領域的突破上帶來了希望，同時也是一道風向標。

其實，自2022年開始，仍然在研或短時間內無法推進至商業化階段的mRNA新冠疫苗的前景愈發“暗淡”后，國內、外多家mRNA研發藥企紛紛轉向，意圖在腫瘤治療等領域探索，但遞送系統、加帽技術和規?；a工藝等關鍵因素，很大一部分“裁決”著mRNA企業的生死，而在這背后，資金、人才等，不可或缺。

其中，遞送系統是研發生產mRNA疫苗的核心之一，遞送系統的量和類型選擇都直接影響著疫苗的臨床數據表現。這也是業內會對沃艾可欣的未來表示擔憂的原因。

在一眾mRNA研發企業之中，為何是石藥突出重圍，成為國內首個且目前唯一一個獲批的mRNA疫苗企業？有行業分析表示，個中原因很復雜，但必須肯定的是，作為一家成立多年的藥企，石藥的納米藥物技術平臺有多年的研發經驗積累，能助其研發LNP等多項核心遞送技術。這實際也給予了一定提醒：“資歷”尚淺的企業都在強調自家的技術平臺和產品，但最關鍵的，仍需要看其技術積累幾多、中后期臨床數據幾何。

“mRNA企業的出路就在于，率先開發出有價值的新應用場景，并且做扎實?！痹谛鞂嵖磥恚^續在mRNA領域越走越遠，打造差異化、真正有技術壁壘的產品，仍必須對疾病機理要有深入的研究，尤其在腫瘤治療性疫苗的領域，還需要深度探索，其對基礎研究的需求量非常大。另一點很關鍵的是企業的核心團隊一定要有“一流”的視野，頂層決策的視野很大程度上會決定企業的發展方向，團隊一定要摸透想要發力前沿科學領域的根本邏輯是什么。

粗略來分，mRNA技術主要可應用于HIV、HPV、寨卡病毒等病毒引發的傳染性疾病，也可在非傳染性疾病方面得以應用，如在癌癥控制中的治療作用已得到了廣泛研究。產業界對于mRNA技術未來的應用領域也愈發清晰：一是需要喚起細胞免疫的領域，二是基于mRNA疫苗不僅可以喚起免疫應答，還可以利用壓制免疫應答，誘導免疫耐受的原理，在自體免疫疾病等方面得以應用。此外，應用于增強黏膜免疫，如呼吸道疾病和消化道疾病。

不過，這一切都還長路漫漫，拿Moderna首個候選流感疫苗mRNA-1010為例，此前該產品并沒有達到預先指定的統計閾值，后續還需要繼續對該產品進行升級?！暗詈螅茖W上的進步能否在商業化中實現創新價值的兌現，還是未知數?！毙鞂嵮a充道。

本文作者：潤嶼，本文來源：E藥經理人，原文標題：《認命還是認栽？mRNA疫苗從瘋狂到冰點，集體失聲的“艾博”們，再粉墨登場要待何時？》

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